La estrategia secuencial de vacunación para obtener una vacuna eficaz frente al virus VIH está dando sus primeros resultados. C. El grupo Science publica simultáneamente cuatro artículos (dos en la revista ‘Science’, uno en ‘Science Immunology’ y otro en ‘Science Translational Medicine’) que incluyen avances en el diseño de una clase de vacunas contra el VIH que podrían ofrecer una amplia protección contra el virus.
«El desarrollo de una vacuna preventiva contra la infección VIH es una de las grandes asignaturas pendientes en la investigación sobre VIH y desgraciadamente hasta el momento es una historia de fracasos», señala a ABC Salud José Alcami, director de la Unidad de Inmunopatología del SIDA del Instituto de Salud Carlos III.
A medida que la epidemia de VIH entra en su quinta década, los científicos han invertido tiempo y recursos en el desarrollo de vacunas para el virus, aunque poco éxito. Una solución propuesta implica un proceso llamado focalización en la línea germinal, donde se utilizan una serie de proteínas dirigidas por el sistema inmunológico (inmunógenos) para guiar y «preparar» las células B jóvenes a medida que maduran en sitios llamados centros germinales, con el objetivo de inducir a las células a producir anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH, capaces de reconocer muchos tipos del VIH y bloquear su entrada a las células sanas.
El objetivo de una vacuna preventiva es inducir la producción de anticuerpos neutralizantes que bloqueen la infección viral. Esto, señala Alcami, «se logra mediante antígenos que incluyen proteínas de superficie del virus, las cuales interactúan con los receptores celulares. Sin embargo, la estructura de la envuelta del VIH dificulta esta tarea, ya que está diseñada para ocultar los dominios de interacción y posee un alto grado de glicosilación que forma un «escudo glicano»».
En la última década, se han identificado áreas vulnerables en la envuelta del VIH que son accesibles para los anticuerpos. No obstante, continúa, «estos anticuerpos son raros y deben tener una estructura específica, como una prolongación del dominio HCDR3, para atravesar las barreras. Además, los anticuerpos generados tienen inicialmente baja afinidad y requieren un proceso de maduración prolongado».
Sin embargo, de estas dificultades se han aprendido dos lecciones clave, destaca: primero, «una vacuna efectiva contra el VIH debe basarse en estructuras selectivas de la envuelta que expongan las áreas vulnerables del virus de manera inmunogénica. Además, es necesario realizar vacunaciones secuenciales con prototipos ligeramente diferentes para inducir la maduración de los anticuerpos y lograr una respuesta potente».
Linfocitos B
En cuatro artículos publicados en el grupo ‘Science’, se generan inmunógenos/vacunas que van dirigidas a activar linfocitos B -células del sistema inmune- capaces de producir anticuerpos con estas características y que en concreto van dirigidos frente a dos zonas de la envuelta viral: el dominio de unión a CD4 y la región V3.
En concreto, en los publicados en ‘Science’, el grupo de William Schief del Instituto Scripps generaron una proteína (N332-GT5) que activa de manera específica en primates linfocitos B germinales, precursores de anticuerpos neutralizantes del tipo BG18 (un anticuerpo neutralizante potente). El equipo demostró que su enfoque preparó y potenció con éxito cantidades de células B que secretan precursores de BG18 (un anticuerpo ampliamente neutralizante contra el VIH) en un grupo de ocho macacos rhesus.
En otro trabajo publicado en ‘Science’, otro equipo del Instituto Scripps usó ARNm para preparar células B con el inmunógeno N332-GT5, administrado mediante nanopartículas lipídicas en ratones humanizados. Este método activó y expandió las células B, reduciendo efectos no deseados.
En el publicado en ‘Science Translational Medicine’, se creó un nuevo inmunógeno de nanopartículas para reforzar las vacunas contra el VIH, y en ‘Science Immunology’, se muestra que se podía usar ARNm encapsulado en nanopartículas lipídicas para administrar un inmunógeno. Esto indujo a las células B a diversificarse y desarrollar anticuerpos eficaces contra el VIH en ratones.
El objetivo de una vacuna preventiva es inducir la producción de anticuerpos neutralizantes que bloqueen la infección viral
Se trata de una estrategia ya conocida y utilizado anteriormente, asegura Julià Blanco, jefe del grupo Virología e Inmunología Celular en el Instituto de Investigación del sida IrsiCaixa a Science Media Centre. «La proteína de envuelta del VIH tiene diferentes regiones que son reconocidas por los anticuerpos neutralizantes. Para una región específica (el sitio de unión a CD4), esta estrategia ya se había utilizado e incluso ha llegado a estudios en humanos. Ahora tenemos una segunda región (la base del lazo V3) que puede también ser utilizada de manera similar. Si se combinan ambas estrategias se podría generar una mayor cantidad y diversidad de estos anticuerpos neutralizantes (lo que haría más eficaz una potencial vacuna)».
Blanco detalla que debido a «la dificultad de generar anticuerpos neutralizantes contra el VIH, los autores guían al sistema inmunitario para generar un tipo específico de anticuerpos neutralizantes con diferentes inmunógenos: primero más sencillos (para que puedan ser reconocidos mejor) y luego más complicados y próximos a la proteína de envuelta original del VIH. Los estudios son técnicamente excelentes y analizan en profundidad la evolución de los anticuerpos que se van generando secuencialmente».
Explica a ABC Salud Amelia Escolano, cuyo laboratorio en el Centro de Vacunas e Inmunoterapia del Instituto Wistar (EE.UU) lleva años trabajando en este campo, que a diferencia de los sistemas de vacunación tradicional, en los cuales se administra el mismo inmunógeno repetidas veces, «lo que se hace es inyectar diferentes versiones del inmunógeno uno detrás de otro con la finalidad de dirigir la respuesta de anticuerpos a los epítopos de interés e inducir la maduración de estos anticuerpos para que adquieran la capacidad de neutralizar VIH».
Así, añade la investigadora de Wistar, «se comienza inyectando una versión de la proteína de la envuelta de VIH que está muy modificada y posteriormente, en vez de volver a inyectar la misma, inoculamos otra que está un poquito menos modificada, más parecida a la proteína natural de la envuelta. De forma secuencial se van administrando proteínas de la envuelta cada vez menos modificadas hasta que, finalmente, se inyecta la que no está modificada, la que es tipo natural».
Para el investigador del ISCIII, aunque en modelos pre-clínicos muy restrictivos estos artículos representan una prueba de concepto. «Los ensayos en fase I en voluntarios confirmarán si los datos de los modelos animales son extrapolables al humano, algo que no siempre ha sido observado».
Blanco considera que la principal limitación es que los estudios publicados en ‘Science’ se han realizado en animales y no pueden ser trasladados cuantitativamente a humanos.
Además, añade, los estudios nos hacen patente la dificultad de generar una vacuna contra el VIH. «La vacunación secuencial puede ser una excelente estrategia, pero puede necesitar de un número excesivo de inmunógenos, lo que complicaría convertir esta estrategia en un producto que llegue a la población más necesitada. Queda mucho trabajo por delante».
